Né Mladen Sekulovich à Chicago d'une mère tchèque et d'un père serbe, Karl Malden a débuté au théâtre où il est remarqué par le metteur en scène Elia Kazan. Après quelques petits rôles chez Henry Hathaway, Henry King ou Otto Preminger, il reprend donc au cinéma le personnage d'Harold 'Mitch' Mitchell dans Un Tramway nommé désir, tiré de la pièce de Tennessee Williams grâce auquel il obtient un "Oscar" et qui lance véritablement sa carrière.
Il joue ensuite aux côtés de Montgomery Clift et Anne Baxter dans La loi du silence d'Hitchcock avant de retrouver Kazan pour Sur les quais (qui lui vaut une seconde nomination aux "Oscar", en concurrence avec ses partenaires du film Lee J. Cobb et Rod Steiger) puis pour Baby Dol.
Ses prestations dans Le Prisonnier d'Alcatraz, Le Kid de Cincinnati, Nevada Smith ou Patton restent mémorables. Au retour d'un bref intermède en Europe, notamment devant la caméra de Dario Argento, il incarne entre 1972 et 1977 l'expérimenté lt. Mike Stone dans la série Les Rues de San Francisco avec le jeune Michael Douglas. L'essentiel de la suite de son parcours se fera d'ailleurs à la télévision. AlHolg