Robert Neville, ancien savant de réputation internationale, est mystérieusement immunisé contre le terrible virus qui a ravagé l'humanité. Avec pour seul compagnon sa chienne Sam, il hante depuis trois ans une New York en ruines, diffusant chaque jour des messages radio dans le fol espoir de trouver d'autres survivants. Mais nul n'a encore répondu. Neville sait en fait qu'il n'est pas réellement seul : des mutants, les «Infectés», rôdent dans les ténèbres, observent ses moindres gestes, guettent sa première erreur. Neville ne désespère pas de trouver un remède à ce mal terrible et il mène des expériences avec son propre sang…
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Ridley Scott et Michael Bay avaient été pressentis pour diriger le film., le premier avec Arnold Schwarzenegger dans le rôle principal, le second déjà avec Will Smith.
L'ouvrage de Richard Matheson a déjà été porté à l'écran à deux reprises : The Last Man on Earth avec Vincent Price puis The Omega Man avec Charlton Heston.
Johnny Depp avait étét annoncé pour tenir le rôle de Ben Cortman.
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