Il y a vingt ans, Charles Xavier et Magneto, à l'époque alliés, avaient recueilli une mutante au pouvoir exceptionnel, Jean Grey. Aujourd'hui, une organisation vient de découvrir un traitement qui devrait permettre aux mutants de devenir des êtres humains à part entière, à la condition de sacrifier tous leurs pouvoirs. Le ministre de la condition mutante auprès du Président vient prévenir les X-Men de cette découverte. Scott Summers ne s'est toujours pas remis de la disparition de Jean Grey. Chaque jour, il se rend sur les lieux de son décès. A sa grande surprise, il entend la voix de la morte, qui apparaît bientôt devant lui, surgissant de l'eau…
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Il a été fugitivement question de Nick Stahl pour le rôle d'Angel.
Bryan Singer, réalisateur des deux premiers volets, a abandonné ce projet (juil. 04).
Joss Whedon, pressenti pour la réalisation, déclare à son tour forfait. Le nom de Zack Snyder a aussi été évoqué pour diriger le film.
Matthew Vaughn renonce à la réalisation quelques semaines avant le début du tournage (mai 05).
Après le départ de Matthew Vaughn, la production avait, dans l'urgence, le choix entre John Moore et Brett Ratner.
Alan Cumming devait tenir le rôle de Kurt Wagner/Nightcrawler avant d'être recalé par la Fox.
Le film perd un autre mutant, Kitty Pryde/Shadowcat (Maggie Grace) .
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