El Señor de los Cielos s'inspire de la vie d'Amado Carrillo Fuentes, baron de la drogue mexicain, devenu le chef du cartel de Juarez dans les années 1980 et 1990.
Une jeune fille, surnommée "Hirondelle", est retrouvée morte dans un hôtel minable de Bogota. Un ex-policier, Emerson Roque Fierro (Fernando Solorzano), mène l'enquête.