El Señor de los Cielos s'inspire de la vie d'Amado Carrillo Fuentes, baron de la drogue mexicain, devenu le chef du cartel de Juarez dans les années 1980 et 1990.
Andres arrive à la frontière mexicaine afin de la traverser pour se rendre aux Etats-Unis. Entre chacune de ses tentatives, il découvre la ville de Tijuana et ses nombreux démons…