Le docteur Frankenstein est obsédé par ses recherches. Coupé du monde, il arrive à insufler la vie à une créature qu'il a composée à partir de cadavres humains, mais le monstre ne réagit pas comme prévu et il s'échappe…
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Bela Lugosi se vit offrir le rôle du monstre mais le refusa parce que le personnage ne parlait pas (il le tint pourtant dans Frankenstein Meets the Wolf Man).
Lugosi voulut aussi créer lui-même le maquillage du monstre, mais ses essais furent rejetés.
Selon l'historien Richard J. Anobile, Lugosi était sensé être d'abord le docteur Frankenstein sous la direction de Robert Florey. Carl Laemmle Jr. insista pour qu'il soit le monstre. Des prises furent exécutées par Florey sur le plateau de Dracula, juste avant que ce dernier fut remplacé par James Whale et Lugosi par Karloff.
Leslie Howard fut pressenti pour être Henry Frankenstein et Bette Davis Elizabeth. James Whale imposa Colin Clive dans le rôle d'Henry.
John Carradine refusa d'être le monstre, se considérant trop expérimenté pour en être réduit à ce genre de rôle. Il jouera pourtant Dracula dans le film éponyme d'Universal.
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